2023年10月17日、コーセー（本社：東京都中央区）は東京大学医科学研究所 老化再生生物学分野との共同研究で、真皮線維芽細胞が老化方向に行くかどうかの“細胞運命”（推定分化経路）を調節する遺伝子のひとつとして EFEMP2が機能していることを解明したと発表した。
真皮線維芽細胞は、コラーゲンやエラスチンなどの肌の構成タンパク質を産み出し、肌のハリや弾力の維持にも関わる。このため「本知見は肌の若返り研究における大きな一歩」との見解をコーセーは示した。なお、本研究成果の一部は、2023年9月に学術論文雑誌「Experimental Dermatology」にオンライン掲載された。
今回はコーセーと東京大学医科学研究所の研究成果を紹介したい。
真皮線維芽細胞の老化運命を調節する遺伝子EFEMP2を特定
肌のシワやたるみといった加齢に伴う変化は多くの人が抱える肌悩みと言える。コーセーではその老化メカニズムを解明することで、消費者に効果的なアプローチを提供することを目指し、研究を進めている。
ところで、近年は加齢に伴って老化細胞が体内に蓄積すると、その周囲の細胞や組織をも老化させるという知見に研究者たちの注目が集っている。真皮に存在し、コラーゲンやエラスチンを産み出す線維芽細胞についても、老化細胞の蓄積によって周囲の細胞をも老化させ、その機能を低下させることは重要な研究課題となっている。この連鎖的な老化細胞の蓄積を防ぐためには、加齢によって老化細胞に変化するプロセスを分析し、老化細胞の発生を減らす手段を見つけることが有効と考えられる。
とはいえ、加齢による細胞変化を評価することは容易ではない。異なる年齢の人の細胞を比較しても、遺伝的な違いはもとより、紫外線曝露の度合いや飲食習慣などの生活習慣による個人差が大きく、加齢による影響と切り分けることは難しいためだ。そこで本研究では、そのような影響を最小限にできる同一人物から35年以上にわたって採取した真皮線維芽細胞の系列を用い、加齢による老化細胞の過剰蓄積に対する新知見の探索を試みた。
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加齢により変化する線維芽細胞の細胞運命を推定
線維芽細胞は性質の異なる複数の細胞集団からなり、加齢によって各細胞集団の状態が変化すると考えられている。コーセーではここに着目し、細胞のひとつひとつの遺伝子発現を解析することが可能なシングルセルRNAシーケンスと呼ばれる技術を用い、同一人物の35年以上にわたる加齢変化が細胞集団にどのような変化を引き起こすかを解析した。
まず、遺伝子発現のパターンから線維芽細胞を、①増殖性の高い細胞、②細胞外マトリクス（※1）の産生が多い細胞、③老化細胞、④老化状態にない細胞……の4つの集団に大別した。その結果、加齢による線維芽細胞の主だった変化として、老化細胞の増加、増殖性の高い細胞の減少、細胞外マトリクスの産生などの機能低下が示唆された。たとえば、36歳と72歳のときの線維芽細胞を比較すると、老化細胞の割合は約4％から約10％に増加し、増殖性の高い細胞は約15％から約4％に減少という結果が得られた（図2）。
（※1）細胞外マトリクス ： コラーゲンなどのタンパク質からつくられる細胞の周囲を埋める構造体
真皮線維芽細胞の老化運命を切り換える遺伝子EFEMP2を特定
次に、遺伝子発現のパターンから擬似時間軸解析という手法を用いることにより、始点として設定した増殖性の高い細胞集団が、加齢によりどのような細胞状態の変遷を辿るのかを解析した。その結果、老化した細胞を終点（終点1）とする経路に加え、老化状態にない細胞を終点（終点2）とする、2つの推定分化経路（細胞運命）の存在が推定された（図1）。
そこで、終点2の老化状態にない細胞に特徴的であった遺伝子EFEMP2に着目し、その発現を抑制した際の細胞老化状態を評価した。結果は、EFEMP2の発現を抑制した線維芽細胞では、老化細胞の特徴を示す細胞の増加がみられ、EFEMP2が線維芽細胞の老化運命の切り換えに関わることが明らかとなった（図3）。なお、このEFEMP2の抑制による老化細胞の増加は、他の細胞供与者に由来する真皮線維芽細胞でも確認している。
EFEMP2はフィブリン-4と呼ばれる、コラーゲンやエラスチンの形成に重要なタンパク質をつくる遺伝子であるが、老化細胞との直接的な関わりは今回が初めての報告となる。
本研究では、加齢によって蓄積する老化細胞についての新たな知見を得ることができた。コーセーは、今後も美容の力で健やかで快適な生活に貢献することを目指して、老化メカニズムの解明などの若返り研究に取り組む方針である。
コーセーのさらなる研究成果を期待したい。■
（La Caprese 編集部）
