認知症における「肥満パラドックス」はAPOE遺伝子型で異なることを発見――国立長寿医療研究センターの研究成果

2023年7月21日、国立長寿医療研究センター（所在地：愛知県大府市）は、米メイヨー・クリニックとの共同研究にて、健常人や認知症者を含む2万人以上について、臨床および神経病理の面からも調査している米National Alzheimer’s Coordinating Center （NACC）のデータベースを用い「認知症における肥満パラドックスはAPOE遺伝子型で異なる」ことを明らかにした。

中年期の肥満は認知症の危険因子とされているが、一方で特に高齢期において肥満は認知症の発症を防ぐ可能性がメタ解析も含めて報告されており、その実情については十分に理解されていないのが実情であった。肥満がそのような有益な作用を持つ可能性は、認知症のみならず循環器疾患やがんなどでも注目されており、「肥満パラドックス」（パラドックス＝逆説的な事象）と呼ばれている（図1）。

一方、アルツハイマー病における最大の遺伝子的な危険因子として、アポリポ蛋白E（APOE）遺伝子の遺伝子多型（※1）がある。多くの人が持つE3多型に比べて、E4多型はアルツハイマー病になりやすくし、E2多型はアルツハイマー病になりにくくさせることが知られている。そのようなAPOE多型の影響そのものの理解は進む一方で、先ほどの肥満パラドックスとAPOE多型の関係性については不明であった。

そうした中、本研究では前述の通り、「認知症における肥満パラドックスはAPOE遺伝子型で異なる」ことが明らかになった。その概要は以下の通りである。

認知症における肥満パラドックスはAPOE遺伝子型で異なることを発見

本研究では、初調査時60歳以上の約2万人（平均年齢 74.2±8.0歳）を対象に、BMI（※2）が30以上だった者を肥満として定義し、認知機能の変化や認知症発症との関係性を解析した（最終調査時の平均年齢77.6±8.5歳、臨床上の健常者約7,000人、認知症者約9,000人、軽度認知障害（MCI）約3,000人、その他約1,000人）。

すると、肥満は初老期（80歳もしくは75歳以下）の認知機能の低下と正に相関し、特にE4多型を持っていない人、特にE2保因者で顕著であることが判明した。さらに神経病理記録のある約3,000人を解析すると、その認知機能の低下促進作用には脳の血管障害が関連すると考えられた（図2）。

一方で、認知症の発症とは負に相関しており（図3左上グラフ）、その効果はE2保因者ではなく、特にE4保因者で認められ（図3）、その作用にはアミロイドβやタウなどのアルツハイマー病理の蓄積低下が関連すると考えられた（図4）。つまり、肥満があると加齢で生じる認知機能低下は促進されるが、病的な認知症の発症は抑制されるという「認知症における肥満パラドックス」がこのデータベース上でも示唆されるととともに、そのような肥満の作用はAPOE遺伝子型で異なるということを世界に先駆けて発見した。

本研究によって、「認知症における肥満パラドックス」について、APOE多型との関係性、および想定されるその作用機序が明らかになった。肥満のアミロイドβ蓄積の抑制効果については、肥満合併アルツハイマー病モデルマウスを用いて動物実験レベルで観察・報告しており、今回の結果はそれと合致する結果であり、そのような動物モデルでの実験をすすめることで、分子レベルでのさらなる作用機序の解明や、治療薬開発に結びつけられるものと期待される。また、さらに日本人のコホート研究による追試などが必要と思われるが、今後、普及していくであろうと予想されるAPOE遺伝子検査の意義を考えるうえでも、重要な結果と考えられる。

なお、本論文は2023年7月6日にJournal of Neurology, Neurosurgery, and PsychiatryのウェブサイトにてOnline First版が公表されたほか、Editorial commentary（※3）でも紹介された。■