2023年3月17日、順天堂大学大学院の研究グループは、眼の表面を保護する粘液（ムチン分子（※1））のシアル化糖鎖（※2）が、粘液の花粉などの粒子を包み込んで除去する機能を高め、花粉症の抑制に役立っていることを初めて明らかにした。
これまでムチン分子の糖鎖については、結膜疾患によってその組成が変化することは知られていたものの、その役割については明らかになっていなかった。今回研究グループは、マウスを用いた実験により、シアル化糖鎖を作るSt6galnac1酵素（※3）が、花粉を隔離する粘液層の形成に関わり、花粉症の発症を抑制することを解明した。なお、本研究成果は、2023年 3月17日に英国科学誌「Nature Communications」に掲載された。
今回は順天堂大学大学院の研究成果を紹介したい。
花粉から眼を保護する「粘液分子」
・眼に多く発現するシアル酸転移酵素St6galnac1の役割を解明。
・St6galnac1によりシアル化されたムチンは花粉粒子を粘液層でカプセル化する。
・シアル化酵素の増加によるアレルギー性結膜炎の予防と治療応用の可能性。
糖鎖は眼を潤すなど、重要な働きをしている
粘液を構成する主要なタンパク質であるムチンは、粘膜表面の防御に重要な働きをしていると考えられる。
粘液は主に眼の結膜に存在する杯細胞（※4）という細胞から分泌されており、この杯細胞を刺激してより粘液を多く分泌させる薬がドライアイの治療に使われている。杯細胞から放出されるムチンはゲル形成性ムチンとも呼ばれ、その表面に非常に多くの糖鎖を持っている。この糖鎖は水を引きつけることによって、眼を潤すなど、重要な働きをしている。
これまでゲル形成性ムチンは眼に入った異物や病原微生物を取り除く作用があるとされていたが、花粉症など眼のアレルギー疾患においてどのような働きをしているのかは不明であった。また、ムチン上の糖鎖は機械的刺激を受ける疾患や炎症を伴う疾患など、さまざまな疾患によって組成が変化することが知られていたが、それが原因で病態を悪化させているのか、もしくは病態を抑えようとして生体が反応している状態なのかは不明であった。
ムチンをシアル化できるマウスで発症が抑制されることが判明
ところで、ヒトの眼の杯細胞は、その内部に貯めているムチンがマイナス電荷を持っているため、アルシアンブルー染色（※5）という方法で青色に染色することができる。研究グループは、マウスの系統によって、アルシアンブルーに染まる杯細胞を持つ系統と、染まらない系統があることに着目した。
まず、ヒトにおいてもマウスにおいても青色に染まるマイナス電荷を帯びた物質はシアル酸であることをつきとめ、青色に染まらない系統のマウスではシアル酸化糖鎖を合成する酵素St6galnac1が酵素活性を失っていることを明らかにした。実際に、酵素活性を持つSt6galnac1を導入すると、杯細胞が青色に染まるようになり、この酵素が眼のムチンのシアル化に重要な働きをしていることが明らかになった。
興味深いことに、シアル化されたムチンは眼に入ってきた花粉粒子を効率的に捕まえ、ゲル状の被膜でカプセル化することが判明した。一方、シアル化されていないムチンではこの作用がほとんどないことも分かった。これらの結果から、シアル化糖鎖を持つムチンは眼の表面を保護する役割があると考えられる。
そこで、ヒトの病気にこの作用が関わっているのかを調べたところ、慢性的な刺激や炎症を伴う病気で、ST6GALNAC1やST6GALNAC1が合成するシアル化糖鎖が増加していることが明らかになった。
さらに、マウスの花粉症モデルでは、ムチンをシアル化できるマウスで発症が抑制されることが判明した。これらの結果から、①ゲル形成性ムチンのシアル化が異物、特に花粉などのアレルゲン粒子の侵入に対して保護的に働くこと、②ヒトは病的な状態に対応するために、シアル化糖鎖を増加させる仕組みを備えていることが判明した。
花粉症の新たな治療へつながる可能性
本研究では、粘液分子であるムチンが持つ糖鎖がシアル化されることによって、その働きが強化される仕組みが明らかになった。シアル化されたムチンが眼に入った花粉の周りに形成するカプセル層は、細菌などを通さないため、黄砂や微粒子が眼に入った時にも重要な働きを果たす可能性がある。
順天堂大学大学院の研究チームは、今後はムチンの糖鎖をコントロールする仕組みを解明し、花粉症の予防や治療につながるように、さらなる研究に取り組む方針である。■
（※1） ムチン分子： 粘液の主成分をなすタンパク質で、その表面に多数の糖鎖が結合している。粘液として分泌される分泌型と、細胞膜に結合している膜型が存在し、本研究において主な対象となったゲル形成性ムチンは分泌型である。湿潤（湿らせること）、潤滑（滑らかに滑らせること）の2大作用のほか、ゲル形成性ムチンは異物除去などに関わるとされる。
（※2） シアル化糖鎖： 糖は複数結合して長い鎖状、もしくは分岐した形状をとることができ、総称して糖鎖と呼ばれる。ムチン分子に結合している糖鎖の先端部にシアル酸が結合したものをシアル化糖鎖と呼ぶ。シアル酸はマイナス電荷を帯びているため、シアル化糖鎖を持つムチンは全体に負電荷を持つ状態になる。シアル酸は「酸」と名がついているが、それ自体も糖の一種である。
（※3） St6galnac1酵素 ： シアル酸をN-アセチルガラクトサミンに結合させる酵素。シアル酸はCMP（cytidine-5’-monophosphate）という物質に結合した状態で準備され、そこからシアル酸だけを目的の糖鎖に移すことでシアル化糖鎖が合成される。このため、シアル酸転移酵素と呼ばれる。生体内には多種のシアル酸転移酵素が存在しているが、St6galnac1は眼や腸管に多く発現していることが知られている。
（※4） 杯細胞： 粘膜において粘液を放出する特殊な上皮細胞であり、粘液を細胞内に蓄えた姿が杯のように見えることから杯細胞と呼ばれる。
（※5） アルシアンブルー染色： フタロシアニン系色素に属する塩基性の色素で、シアル酸、硫酸基、ヒアルロン酸などを含む酸性粘液多糖類を染色する。染色時のpHによって染色する酸性物質の特異性を変えることができる。
